Die Zeit für die Zelle zurückdrehen

Reprogrammierung als Chance für die regenerative Medizin

Veröffentlicht am: Dienstag, 02. Juli 2013, 15:38 Uhr (161)

FRANKFURT. Stammzellen sind die Jungbrunnen des Körpers. Sie bilden nicht nur die Grundlage für die Regeneration von Organen, sondern sind auch die idealen Kandidaten für eine Genkorrektur bei Menschen mit einer Erbkrankheit. Deshalb erforschen Wissenschaftler weltweit die Mechanismen, die es erlauben, die Zeit für die Zelle zurückzudrehen. In der aktuellen Ausgabe des Wissenschaftsmagazins „Forschung Frankfurt“ berichten zwei Arbeitsgruppen des Loewe-Zentrums für Zell- und Gentherapie (CGT) über den Stand der Forschung.

Während einige Gewebe und Organe des Menschen wie Blut, Leber und Skelettmuskulatur in teilweise beachtlichem Ausmaß regenerieren können, besitzen das Nervensystem oder das Herz nur geringe Selbstheilungskräfte. Verschiedene Tierarten wie der Grünliche Wassermolch sind dagegen in der Lage, Organfunktionen selbst nach starken Gewebsverlusten bis hin zu Amputationen wieder auszugleichen. Die Arbeitsgruppe in der Abteilung „Entwicklung und Umbau des Herzens“ am Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim, Partner im CGT, erforscht seit einigen Jahren zelluläre und molekulare Prozesse, die der Herzregeneration zugrunde liegen. Dazu setzt sie beim Molch ein Verfahren ein, bei dem das Herz zunächst in einer Operation mechanisch geschädigt wird. Ähnlich wie bei einem Herzinfarkt beim Menschen stirbt ein Großteil der Muskelzellen ab, und die Pumpleistung des Herzens verschlechtert sich deutlich. Darauf wird aber in kürzester Zeit die körpereigene Selbstheilungsmaschinerie aktiviert.

Doch woher stammen die neu gebildeten Herzmuskelzellen? Anders als zunächst vermutet, rekrutieren sie sich nicht aus Herzstammzellen, sondern entstehen durch das „Zurückspulen“ des Entwicklungsprogrammes: Die noch intakten Herzmuskelzellen durchlaufen eine sogenannte „Dedifferenzierung“ und verlieren ihre spezifischen Eigenschaften. Sie erfüllen nun ähnliche Funktionen wie Stammzellen. Ihre Teilungsaktivität steigt stark an, so dass neue Zellmasse gebildet wird. Schließlich erlangen die Zellen wieder die spezialisierten Funktionen einer Herzmuskelzelle, sie „redifferenzieren“. Wahrscheinlich ist der Verlust der Regenerationsfähigkeit beim Säuger der Preis für seine höhere Spezialisierung und Leistungsfähigkeit. Zwar gibt es auch im Herzen von Erwachsenen ein Reservoir an Herzstammzellen, aber offensichtlich sind diese durch bestimmte Mechanismen mit zunehmendem Alter inaktiv oder haben ihre regenerative Kapazität weitgehend verloren.

Forscher suchen nun nach dem Ursprung der kardialen Stammzellen des Menschen. Wurden Sie im Laufe der Entwicklung abgeschaltet? Wenn ja, was ist der Schalter, und lässt er sich wieder umlegen? Mit der Beantwortung dieser Fragen könnten sich in den nächsten Jahren völlig neue Möglichkeiten zur Therapie von akuten und chronischen Herzerkrankungen eröffnen. Gelänge es, die Regenerationsprozesse beim Menschen zu optimieren, würde aus der Vision eines sich selbst erneuernden Herzens eines Tages vielleicht Realität. Profitieren würden davon Herzpatienten, bei denen die heutige Medizin an ihre Grenzen stößt. Sie könnten mit einer deutlich verbesserten Lebensqualität rechnen.

Eine weitere Vision der Mediziner ist es, embryonale Stammzellen von Patienten mit Gendefekten im Labor zu korrigieren, sie in der Zellkultur zu vermehren oder gar zu Organen auszudifferenzieren und anschließend in den Körper zurück zu transplantieren. Doch wie gewinnt man embryonale Stammzellen von erwachsenen Menschen? Lange glaubte man, dass der Weg von embryonaler Stammzelle zu differenzierten Zellen eine Einbahnstraße ist. Seit den bahnbrechenden Arbeiten von Shin’ya Yamanaka und Kazutoshi Takahashi aus dem Jahr 2006, die im vergangen Jahr mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurden, können differenzierte Zellen durch Reprogrammierung in den embryonalen Zustand zurückversetzt werden. Man spricht von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS).

Zurzeit gibt es in der durch iPS-Zellen getriebenen regenerativen Medizin noch zahlreiche Engpässe. Zum einen ist die effiziente Erzeugung von iPS-Zellen ohne Einführung von permanenten genetischen Veränderungen noch recht problematisch. Ebenso ist es schwierig, die potenziell Tumoren erzeugenden Reprogrammierungsfaktoren anschließend zu entfernen. „Zum anderen sind die bisherigen Gen-Reparaturstrategien suboptimal, weil für eine gezielte Korrektur von Mutationen patientenspezifische Verfahren entwickelt werden müssen, die sehr viel Zeit und Geld in Anspruch nehmen würden“, erklärt Prof. Harald von Melchner, Leiter der Abteilung für Molekulare Hämatologie an der Goethe-Universität. Deswegen sind standardisierte Gen-Reparaturverfahren erforderlich, die auf alle Patienten mit vergleichbaren Erkrankungen anwendbar sind. In neuesten Projekten versucht die Arbeitsgruppe von Melchners, diese beiden Engpässe zu überwinden: Sie wollen die Reprogrammierungsfaktoren zusammen mit einem korrigierten Gen nicht wie bisher zufällig, sondern gezielt und reversibel direkt in das erkrankte Gen einbringen.

Informationen: Prof. Harald von Melchner, Medizinische Klinik II, Campus Niederrad, Tel.: (069) 6301-6696, melchner@em.uni-frankfurt.de Dr. Matthias Heil, Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim, Tel.: 06032 705-1705, matthias.heil@­mpi-bn.mpg.de http://www.forschung-frankfurt.uni-frankfurt.de/34831594/aktuelle_Ausgabe

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